مکانیسم چگونگی ورود ناقلین رایج ژن درمانی به سلول

مکانیسم چگونگی ورود ناقلین رایج ژن درمانی به سلول

محققان به سرپرستی تیمی در مرکز چشم و گوش ماساچوست یک عامل جدید ورود سلول از نوع وکتورهای مرتبط با آدنوویروس (AAV) را شناسایی کرده اند. AAV ها وکتورهای ویروسی هستندکه توسط مهندسی ژنتیک میتواند انتقال بی ضرر ژن به بافت های آسیب دیده را انجام دهد.

در این تحقیق محققان دریافتند که GPR108 (گیرنده جفت شده با G پروتئین) در سلول به عنوان یک قفل مولکولی عمل می­کند. GPR108 برای بیشتر AAV ها، از جمله آن­هایی که در روش­های ژن درمانی تأیید شده مورد استفاده قرار می­گیرند، به منظور دستیابی به سلول لازم است. از آنجا که دستیابی به سلول گامی اساسی در ارائه ژن درمانی است، این کشف ممکن است اطلاعات مهمی را فراهم کند که روزی دانشمندان را قادر به توضیح بهتر، پیش بینی و در نهایت انتقال مستقیم ژن AAV به بافت­­های خاص کند.

دکتر Luk Vandenberghe استادیار چشم پزشکی دانشکده پزشکی هاروارد و مدیر مرکز ژن درمانی Grousbeck در مرکز چشم و گوش ماساچوست گفت:« سال هاست که ما می­دانیم انتقال ژن AAV بسیار مؤثر است، اما هنوز باید بررسی شود که چگونه این نتیجه حاصل می­شود و چرا برخی از انواع AAV متفاوت از سایرین عمل می­کنند. ما یک قفل مولکولی را در سلول شناسایی کردیم که به ناقلین AAV حامل " کلید " مناسب، امکان دسترسی به سلول را می­دهد. این یافته ممکن است به دانشمندان امکان انتقال مستقیم ژن AAV به بافت­های سلولی هدف، به منظور درمان بیماری­های ژنتیکی خاص را بدهد.»

انواع متعدد AAV در آزمایشات بالینی بیماری های اثرگذار بر چشم، ماهیچه ها و نورون ها کاربرد دارند. Luxturna ™ و Zolgensma ™، که اخیراً توسط FDA تأیید شده اند، محصولات ژن درمانی AAV برای نوعی نابینایی و بیماری عصبی- عضلانی هستند. با این حال ، مکانیسم دقیقی از چگونگی انتقال ژن توسط این نوع جدید از داروها در دست نیست.

ناشناخته­های درمان با AAV :

ژن درمانی برای اولین بار حدود 50 سال پیش به عنوان یک زمینه پدیدار شد اما دانشمندان تنها در یک دهه گذشته موفق شده اند که محتوای ژنتیکی را از طریق AAV ها به سلول هدف وارد کنند. علی­رغم پیشرفت­های اخیر در تحقیقات AAV، دانشمندان به علت مکانیسم عمل نامشخص برای طراحی و آزمایش درمان­های اضافی، محدود هستند. اعمال روش های درمانی ژنتیکی AAV روی سلول، کاری مرحله به مرحله و با ریسک بالاست و AAV با اتکا به هر عامل سلولی، پله پله به سمت هسته سلول حرکت می­کند تا در نهایت به آن برسد. به طور ویژه، محققان استنفورد یک نقطه اتکا مهم در فرآیند حرکت ناقل AAV به سمت هسته، یک گیرنده ورودی بسیار محافظت شده AAV به نام AAVR را شناسایی کردند.

دکتر Vandenberghe می گوید:« مطالعه جدید ما دومین کوفاکتور ضروری سلولی را مشخص می کند که ممکن است ما را قادر سازد که طراحی بهتری برای این ناقل­ها برای اهداف خاص ارائه دهیم.»

یافته­ها ممکن است موجع به پیشرفت زمینه درمان ژنتیکی شود

در مطالعه حاضر، محققان از یک ابزار غربالگری CRISPR استفاده کردند تا با بررسی 100.000 ژن، مشخص کنند که کدام سلول­ها در هدف گیری AAV نقش داشته اند. آن­ها GPR108 را به عنوان يك فاكتور ورودي بسيار محافظت شده ای كه براي ورود همه انواع AAV مورد آزمايش به جز يك مورد (AAV5 بسيار متفاوت) ضروری است، شناسايي كردند. GPR108 برای اکثر AAV هایی که در حال حاضر به صورت بالینی مورد مطالعه هستند از جمله AAV های مورد استفاده در دو روش ژن درمانی مورد تأیید FDA، بسیار حیاتی است.

دکتر Amanda M. Dudek، محقق فوق دکترا در دانشگاه استنفورد می گوید:« این یافته ها در هر دو مدل آزمایشگاهی و حیوانی موش یافت شد و هم­چنین درک مکانیسمی­ای را برای کمک به تبیین و پیش بینی چگونگی ژن درمانی توسط AAV در بافت­ها و سلول­ها فراهم آورد. مطالعه ما برخی از نقش GPR108را در مکانیسم ورود AAV مشخص می­کند. با این دانش، دانشمندان می­توانند درک خود را در مورد ایمنی ژن درمانی AAV، هدف قرار دادن ژن و سایر ویژگی­های این نوع جدید از داروها افزایش دهند.»

تیم دکتر Vandenberghe قصد دارد برای بهینه سازی AAV ها در درمان مکانیسم و بیولوژی آن ها را دقیق تر مورد مطالعه قرار دهد. این تیم در تلاش است تا ناقل هایی را توسعه دهد که برخی بیماری های­ ژنتیکی چشم، مانند رتینیت پیگمانتوزا و سندرم آشر را هدف قرار می دهند.

روش­های درمانی مبتنی بر ژن برای بیماری­های چشم تمرکز اصلی ماموریت این تحقیقات در مرکز چشم و گوش ماساچوست است، جایی که هدف محققان پایان دادن به نابینایی است. نتایج این مطالعه موفقیت اساسی در درک ما از ناقل­های ویروسی است و به توسعه بیشتر این نوع امیدوارکننده از روشهای درمانی AAV منجر خواهد شد.

منتشر شده در : 23 ژانویه 2020 www.sciencedaily.com